Метаболизм порфиринов
Деградация порфиринов
А. Деградация
гемоглобина
В организме человека в течение 1 ч разрушается примерно 100-200
млн эритроцитов. Разрушение начинается в микросомальной фракции ретикуло-эндотелиальной
системы [РЭС (RES)] клеток печени, селезенки и костного мозга. После отделения
белковой части (глобина) красный гем расщепляется гем-оксигеназой
с помощью кислорода и НАДФН на ионы Fe2+, СО (оксид углерода!) и
зеленый биливердин. Далее железо утилизируется.
Затем биливердин восстанавливается
биливердинредуктазой до оранжевого билирубина. Это изменение цвета
легко можно наблюдать in vivo в виде синяков (гематомах). Интенсивный
цвет гема и других порфиринов (см. рис. 195) является результатом
сопряжения многочисленных двойных связей, которые образуют две резонансно
стабилизированные (мезомерные) системы.
Для дальнейшего разрушения билирубин
транспортируется кровью в печень. Так как он плохо растворим в плазме, транспорт
осуществляется в комплексе с альбумином. В том же участке связывания
альбумина сорбируются и лекарственные препараты. Паренхиматозные клетки печени
забирают билирубин из крови.
После того как билирубин в печени дважды
конъюгируется с активированной глюкуроновой кислотой (УДФ-GIcUA; см. рис. 113) (не
показано), повышается его водорастворимость. Образование конъюгата
катализируется УДФ-глюкуронозилтрансферазой — ферментом, находящимся в ЭР
печени, а также в незначительных количествах в почках и слизистой кишечника.
Глюкуроновая кислота присоединяется к пропионатным боковым цепям билирубина
сложноэфирными связями. Образующийся диглюкуронид билирубина переносится в желчь
путем активного транспорта против градиента концентрации. Этот транспорт
является скорость-лимитирующей стадией метаболической трансформации билирубина в
печени. Лекарственные препараты, такие, как, например фенобарбитал, могут
индуцировать образование конъюгата и транспортный процесс.
В кишечнике конъюгат билирубина
снова частично расщепляется бактериальной β-глюкуронидазой. Свободный
билирубин постепенно восстанавливается до бесцветного уробилиногена и
стеркобилиногена, которые далее окисляются кислородом воздуха до
уробилина и стеркобилина. Эти конечные продукты метаболической трансформации
желчных пигментов в кишечнике окрашены в цвета от оранжевого до желтого. Они
выделяются по большей части с калом, а в меньшей степени резорбируются
(энтерогепатическая циркуляция; см. рис. 307). При интенсивном процессе
разрушения гема в моче внезапно появляется уробилиноген, где он при окислении
кислородом воздуха темнеет, превращаясь в уробилин.
Наряду с гемоглобином, по аналогичному
пути разрушаются группы гема и у других гемсодержащих белков (миоглобина,
цитохрома, каталазы, пероксидазы). Однако их вклад в образование желчных
пигментов (250 мг в сутки) составляет лишь примерно 10-15%.
Дополнительная
информация
Гипербилирубинемия. Повышенный
уровень билирубина ( >10 мг/л ) называется гипербилирубинемией.
Билирубин диффундирует из крови в периферические ткани и окрашивает их в желтый
цвет. Это особенно легко заметить на белой конъюктиве глаза, в таком случае
говорят о желтухе. Ее причиной могут быть: повышенное образование
билирубина из эритроцитов (гемолитическая желтуха из-за наследственного
дефекта фермента или отравления организма), нарушение выделения билирубина и
продуктов его расщепления вследствие повреждений печени (гепатоцеллюлярная
желтуха из-за наследственного дефекта фермента или отравления организма) и
застой желчи [обтурационная (механическая) желтуха из-за желчных камней].
Неконъюгированный билирубин может даже проходить гематоэнцефалический барьер и
приводить к поражению мозга (ядерная желтуха). Для точного диагноза
причин гипербилирубинемии важен анализ билирубина в плазме. Конъюгированный
(«прямой») билирубин от неконъюгированного («непрямого») можно отличить с
помощью цветной реакции.