310-311
Ткани и органы. Печень
Система цитохрома Р450
На первой фазе биотрансформации менее
реакционноспособные соединения подвергаются ферментативному гидроксилированию.
Такая модификация делает возможной последующую конъюгацию с полярным веществом
(см. с. 308). Вообще гидроксилирующие ферменты являются монооксигеназами,
включающими в качестве кофермента железосодержащий гем (см. с. 108).
Восстановленная форма гема связывает оксид углерода (СО) и приобретает
характерное поглощение света при 450 нм. Поэтому такая группа ферментов носит
название цитохромы Р450 (цитР450).
Система цитР450 принимает участие во
многих процессах обмена веществ, например в биосинтезе стероидных гормонов (см.
сс. 174, 364), желчных кислот (см. с. 306)
и эйкозаноидов (см. с. 376), а также
в образовании ненасыщенных жирных кислот (см. рис. 397).
А. Реакции, катализируемые системой цитР450
ЦитР450-зависимые монооксигеназы
катализируют расщепление веществ разного типа с участием НАДФН и молекулярного
кислорода (О2). При этом один атом кислорода присоединяется к
субстрату, а второй освобождается в составе молекулы воды. В реакции принимает
участие флавопротеин, выполняющий функцию переносчика восстановительного
эквивалента с кофермента НАДФН + Н+ на собственно монооксигеназу,
которая переносит электроны на молекулярный кислород.
В печени, а также в железах,
продуцирующих стероидные гормоны, и в других органах встречаются разные формы
фермента цитР450. Субстратная специфичность фермента печени невелика. Наиболее
эффективно он катализирует окисление неполярных соединений с алифатическими или
ароматическими кольцами. К ним относятся эндогенные субстраты организма,
например стероидные гормоны, а также лекарственные вещества, инактивированные
путем модификации. Превращение этилового спирта в печени также катализирует
фермент цитР450 («микросомальная система окисления этанола», см. с. 312). Так
как спирт и лекарственные вещества являются субстратами одной и той же
ферментативной системы, их совместное воздействие на организм может быть опасным
для жизни. Поэтому фермент цитР450 представляет особый интерес для
фармакологии.
Из множества цитР450-зависимых реакций здесь приводится только
несколько примеров. Гидроксилирование ароматического кольца (а)
играет центральную роль в метаболических превращениях медицинских препаратов
и стероидов. При этом ангулярные метильные группы могут окисляться до гидроксиметильных
(б). Эпоксидирование (в)
приводит к высокореакционноспособным и часто токсичным продуктам. Примером является
биотрансформация бензпирена в эпоксид (см. с. 252), обладающий
мутагенным действием. ЦитР450-зависимая реакция дезаминирования (г)
приводит к отщеплению алкильных заместителей при гетероатомах (О, N или S) в
виде альдегидов.
Б. Каталитический
цикл
Ход каталитической реакции с участием
цитР450 в принципе известен. Решающая роль группы гема состоит в том, что
она переводит атомарный кислород в реакционно-способную форму, которая
собственно и ответственна за все описанные выше реакции. В исходной стадии атом
железа трехвалентен. Цитохром связывает субстрат рядом с группой гема (1). Это
делает возможным восстановление трехвалентного железа до двухвалентной формы и
последующее присоединение молекулы О2 (2). Далее следует перенос
электронов (3) и окисление атома железа, который восстанавливает связанный
кислород в пероксид. От промежуточного продукта отщепляется ион гидроксила (4) с
образованием молекулы воды и реакционноспособной формы кислорода. В этом
радикале железо формально четырехвалентно. Активированный атом кислорода атакует
связь С-Н субстрата с образованием гидроксигруппы (5). После освобождения
продукта реакции (6) фермент возвращается в исходное
состояние.