378-379
Гормоны. Медиаторы
Цитокины
А. Цитокины
Цитокины — группа гормоноподобных
белков и пептидов — синтезируются и секретируются клетками
иммунной системы и другими типами клеток. Разнообразные биологические функции
цитокинов подразделяются на три группы: они управляют развитием и
гомеостазом иммунной системы, осуществляют контроль за ростом и
дифференцировкой клеток крови (системой гемопоэза) и принимают участие в
неспецифических защитных реакциях организма, оказывая влияние на
воспалительные процессы, свертывание крови, кровяное давление. Вообще цитокины
принимают участие в регуляции роста, дифференцировки и продолжительности жизни
клеток, а также в управлении апоптозом (см. рис. 383).
На сегодня открыто множество цитокинов,
в этом разделе перечислены лишь групповые названия. Цитокины включают
интерлейкины [ИЛ (IL)], лимфокины, монокины, хемокины, интерфероны
[Иф (IFN)], колонийстимулирующие факторы [КСФ (CSF)].
В то время как структурная гомология
среди цитокинов — явление редкое, по биологическим свойствам цитокины очень
близки. От гормонов (см. рис. 359) цитокины отличаются лишь частично: они
продуцируются не железами внутренней секреции, а различными типами клеток; кроме
того, они контролируют гораздо более широкий спектр клеток-мишеней по сравнению
с гормонами.
Б. Рецепторы
цитокинов
Цитокины — гидрофильные сигнальные вещества, действие которых
опосредовано специфическими рецепторами на внешней стороне плазматической
мембраны (см. рис. 373). Связывание цитокинов с рецептором
(1) приводит через ряд промежуточных стадий (2-5)
к активации транскрипции определенных генов (6).
Сами цитокиновые рецепторы не обладают
тирозинкиназной активностью (за немногими исключениями). После связывания с
цитокином (1) молекулы рецептора ассоциируют, образуя гомодимеры. Кроме того,
они могут образовывать гетеродимеры за счет ассоциации с белками-переносчиками
сигнала [БПС (STP)] или стимулировать димеризацию самих БПС (2). Цитокиновые
рецепторы класса I могут агрегировать с тремя типами БПС: белками GP130,
βс или γс. Эти вспомогательные белки сами не способны
связывать цитокины, но они осуществляют передачу сигнала на тирозинкиназы (3),
Одинаковые спектры биологической активности многих цитокинов объясняются тем,
различные цитокин-рецепторные комплексы могут активировать одни и те же
БПС.
В качестве примера передачи сигнала от
цитокинов на схеме показано, как рецептор ИЛ-6 (IL-6) после связывания с
лигандом (1) стимулирует димеризацию GP130 (2). Димер мембранного белка
GP130 связывает и активирует цитоплазматическую тирозинкиназу
ЯК-семейства (Янус-киназы, имеющие два активных центра) (3). Янус-киназы
фосфорилируют цитокиновые рецепторы, БПС и различные цитоплазматические белки,
которые осуществляют дальнейшую передачу сигнала; они также фосфорилируют
факторы транскрипции — переносчики сигнала и активаторы транскрипции
[ПСАТ (STAT, от англ. signal transducers and
activators of transcription)]. Эти белки относятся к семейству
БПС, имеющих в структуре SH2-домен, узнающий остатки фосфотирозина (см.
с. 372). Поэтому они обладают свойством ассоциировать с фосфорилированным
цитокиновым рецептором. Если затем происходит фосфорилирование молекулы ПСАТ
(4), фактор переходит в активную форму и образует димер (5). После транслокации
в ядро димер в качестве фактора транскрипции связывается с промотором (см. с.
240) инициируемого гена и индуцирует его транскрипцию
(6).
Некоторые цитокиновые рецепторы могут за
счет протеолиза утрачивать экстрацеллюлярный лигандсвязывающий домен (на схеме
не приведен). Домен поступает в кровь, где конкурирует за связывание с
цитокином, что снижает концентрацию цитокина в крови.
Дополнительная
информация
В совокупности цитокины образуют
регуляторную сетку (каскад цитокинов) с многофункциональным действием.
Взаимоперекрывание между цитокинами приводят к тому, что в действии многих из
них наблюдается синергизм, а некоторые цитокины являются
антагонистами. Часто в организме можно наблюдать весь каскад цитокинов
со сложной обратной связью.