Бутин К.П. Теоретическая стереохимия/ Органическая химия

Один из путей повышения эффективности асимметрического синтеза состоит в использовании каталитических количеств хирального агента. Наиболее общим из известных в настоящее время энантиоселективных каталитических методов является применение хиральных комплексов переходных металлов. Известно, что ионы металлов способны катализировать многие органические реакции и путем варьирования природы металла, органических лигандов и хиральных добавок, можно направить пространственное течение реакции практически по любому нужному пути.

Металлокомплексный катализ растворимыми комплексами металлов, в том числе и энантиоселективный, его принципы и механизмы, подробно рассматриваются в гл. 27. Здесь же мы приведем лишь некоторые синтетические примеры каталитических реакций, приводящих к продуктам с высоким избытком одного из энантиомеров.

Чтобы создать эффективный каталитический энантиоселективный метод синтеза, необходимо иметь простой, очень реакционноспособный катализатор, обладающий хорошей способностью к хиральному распознаванию энантиотопных сторон прохиральных молекул. Следовательно, помимо выбора центрального иона металла, практически важно иметь молекулярный дизайн (т.е. проекты возможных структур) хиральных лигандов. Хорошие лиганды должны содержать подходящие для связывания с данным металлом функциональные группы, подходящие молекулярные элементы симметрии, заместители, способные дифференцировать разные области окружающего пространства стерически или электронно; кроме того, лиганды должны обладать или скелетной (каркасной) жесткостью, или, наоборот, скелетной гибкостью (в зависимости от конкретной реакции).

Одним из первых примеров асимметрического синтеза из прохиральных соединений, катализируемого растворенными хиральными комплексами металлов, был опубликованный в 1996 г. синтез эфира цис- и транс-2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты с использованием хирального комплекса шиффового основания с Cu^II (LXIII). Реакция протекает через карбеноид меди в хиральном окружении.

В этом первом случае энантиомерный избыток составил всего 10%, но после систематического скрининга (т.е. простого перебора методом проб) хиральных оснований Шиффа, был найден катализатор, приводящий к э.и. = 94%. На этом основании был разработан метод промышленного синтеза (S)-2,2-диметилциклопропанкарбоновой кислоты (которая необходима для получения фармпрепарата ингибитора дегидропептидазы-1).

В настоящее время наиболее эффективные энантиоселективные металлокомплексные синтезы главным образом основаны на реакции гидрирования C=C, C=0 и C=N-связей в основном на комплексах родия и рутения. Ниже приведены наиболее яркие примеры (см. также гл. 27).

1) Синтез (-)ментола

2) Получение оптически активных спиртов

Алкилирование карбонильных соединений металлоорганическими соединениями непереходных металлов в присутствии хиральных комплексообразователей также можно сделать каталитическим процессом. Например, бензальцегид в реакции с диметил- или диэтилцинком в толуоле в присутствии каталитических количеств хирального комплексообразователя на основе бициклического борнана (-)-DIAB образует (R)-спирты с энантиомерным избытом 92%.

В реакции с (-)DIAB сначала образуется димерный комплекс LXIV, который имеет симметрию C₂, и поэтому хирален. Если же в реакцию ввести рацемический (± )-DIAB, образуется димерный комплекс симметрии С₂, который ахирален. Комплекс же симметрии С₂ в этом случае не образуется, т.к. по пространственным факторам он термодинамически менее стабилен, чем комплекс С₂.

В реакции с бензальдегидом энантиоселективностью следовательно будет обладать только комплекс С₂. Каталитический цикл описывается следующей схемой: