Роль стадии отщепления протона от -комплекса в реакциях электрофильного ароматического замещения может быть выявлена при изучении первичного кинетического изотопного эффекта (КИЭ) водорода. Известно, что для многих реакций электрофильного замещения изотопный эффект отсутствует. Например, изотопный эффект не наблюдается при нитровании, хлорировании, бромировании и алкилировании по Фриделю-Крафтсу ароматических соединений самой разнообразной структуры. Ацилирование аренов характеризуется чрезвычайно низким КИЭ. С другой стороны, изотопный эффект имеет заметную величину при сульфировании, азосочетании и в некоторых других реакциях.

В ряде реакций КИЭ имеет предсказываемое теорией значение: 7-8 для k_H/k_D и 17-20 для k_H/k_T. Если величина изотопного эффекта лежит в указанных интервалах, то заключение о механизме однозначно: скорость реакции определяется переносом протона с образованием линейного переходного состояния, в котором водород расположен симметрично между донорным и акцепторным атомами.

Другая крайняя ситуация, когда k_H/k_D <1.5 или k_H/k_T<1.8, обычно указывает на то, что стадия переноса водорода не определяет скорость всей реакции.

Средний по величине изотопный эффект (k_H/k_D>2 или k_H/k_T>2.7), интерпретировать наиболее трудно. Такие значения КИЭ могут указывать на то, что общая скорость реакции частично определяется скоростью переноса протона. В этом случае величину изотопного эффекта можно изменить путем изменения концентрации реагента, к которому переходит протон в данной реакции. В электрофильном ароматическом замещении наблюдается как раз такая ситуация.

В общем виде механизм электрофильного ароматического замещения можно записать следующим образом ( без учета -комплексов):

(2)

(3)

Применяя принцип стационарности получаем следующее выражение для наблюдаемой константы скорости:

Если k_{2[ B ]} >>k_-1, k_набл. k₁ и изотопного эффекта водорода не будет. Если k₂ сравнима по величине с k_-1, то k_набл. будет зависеть от стадии переноса протона k₂. Очевидно, что величину k_{2[ B ]} можно увеличить, увеличивая концентрацию основания В. Следовательно, при увеличении [ B ] изотопный эффект должен уменьшиться, а при очень больших концентрациях : В может даже совсем исчезнуть. Такой эффект наблюдается в реакции азосочетания пара-хлорфенилдиазония с 2-гидроксинафталин-6,8-дисульфокислотой.

Эта реакция катализируется пиридином, и k_H/k_D уменьшается от 6.0 при концентрации пиридина 0.0232 М до 3.6 при концентрации пиридина 0.905 М. Такое изменение КИЭ в зависимости от концентрации пиридина означает, что в реакциях (2) и (3) k_{2[ B ]} >k _-1. Отношение k₁/ k₂ называют разделительным фактором. Чем больше это отношение, тем большее влияние на скорость процесса оказывает стадия отщепления протона от -комплекса.

Аналогично, при сульфировании галогенбензолов 100%-ной серной кислотой или олеумом наблюдается кинетический изотопный эффект, так как при высокой кислотности среды и недостатке основания необходимого для отщепления протона от -комплекса, скорость второй стадии k₂ становится сравнимой с k_-1. Однако, если для сульфирования используют 96%-ную или менее концентрированную серную кислоту, изотопный эффект отсутствует. В этом случае лимитирующей стадией становится образование -комплекса (k₁). Такое различие связано с появлением в достаточно высокой концентрации гидросульфат-аниона H S O _4- , который отщепляет протон от -комплекса, и эта стадия уже не является лимитирующей.

Таким образом:

1. Большинство реакций электрофильного замещения имеют общий механизм присоединения - отщепления с образованием в качестве нестабильных короткоживущих интермедиатов аренониевых ионов (-комплексов).
2. При смешивании аренов с электрофилами образуются слабые -комплексы, однако нет ни одного бесспорного случая, когда было бы точно доказано, что лимитирующей стадией всей реакции является образование -комплекса.
3. Стадия отщепления протона от -комплекса во многих случаях является быстрой. Однако в некоторых случаях, например, при недостатке основания, эта стадия замедляется. Тогда наблюдается кинетический изотопный эффект водорода.

Более детальные особенности механизма электрофильного ароматического замещения будут приведены при рассмотрении конкретных реакций.

Для реакций монозамещанных бензолов могут существовать четыре -комплекса: орто, мета, пара и ипсо. Термин "ипсо" обозначает атаку или замещение в положение, несущее заместитель отличный от водорода.

Из орто-, мета- и пара--комплексов образуются продукты замещения водорода (путем отщепления протона), а из ипсо-комплекса может образоваться продукт замещения группы Х путем отщепления катиона Х⁺. Ипсо-замещение наиболее характерно для арильных металлоорганических соединений; как правило, в них металл замещается легче протона.

Кроме того, довольно распространенным является электрофильное ипсо-замещение сульфогруппы (SO₃H), что успешно используется в органическом синтезе. Реже встречается ипсо-замещение при Х=Alk, Br или I. Конкретные примеры ипсо-замещения приведены в разделах 3.1.2; 3.3.2; 3.6 ; 3.6.3. Для других замещенных бензолов ( X=OH,NR₂,NO₂,CN,COR,F,Cl) ипсо-замещение не происходит, так как эти заместители должны открываться в виде малоустойчивых катионов Х⁺. Заместители Х по легкости их отрыва в виде Х⁺ от sp³-гибридного атома углерода аренониевых ионов располагаются в следующий ряд: NO₂ < i-Pr < ~ SO₃H< t-Bu <NO < H <HgCl . Чем ниже электрофильная активность Х⁺, тем лучше группа Х отщепляется при мономолекулярном распаде аренониевых ионов.

Если ипсо-замещение не происходит, это не означает, что в реакции не происходит ипсо-атака электрофила (см.разд.3.1.2.) Аренониевые ионы - это типичные карбокатионы, для которых очень характерны внутримолекулярные перегруппировки типа перегруппировки Вагнера-Меервейна. Поэтому образовавшийся в результате ипсо-атаки ипсо--комплекс может не отщеплять Х⁺, а перегруппироваться в орто--комплекс, который отщепит легко уходящий протон и даст дополнительное количество орто-продукта (ипсо-атака без ипсо-замещения).

Причина того, что в монозамещенных бензолах ипсо-замещение наблюдается редко, состоит не только в том, что многие заместители Х (Х= OH, NR₂, NO₂, CN, F) относятся к плохим уходящим группам, но также и в том, что ипсо--комплексы, как правило, менее устойчивы, чем изомерные им орто-, мета- и пара--комплексы.

Монозамещенные бензолы С₆Н₅Х могут быть более или менее реакционноспособны, чем сам бензол. Если в реакцию ввести эквивалентную смесь С₆Н₅Х и С₆Н₆, то замещение будет происходить селективно: в первом случае в реакцию будет вступать преимущественно С₆Н₅Х, а во втором случае - преимущественно бензол.

В настоящее время заместители делят на три группы с учетом их активирующего или дезактивирующего влияния, а также ориентации замещения в бензольном кольце.

1. Активирующие орто-пара-ориентирующие группы. К ним относятся: NH₂, NHR, NR₂, NHAc, OH, OR, OAc, Alk и др.
2. Дезактивирующие орто-пара-ориентирующие группы. Это галогены F, Cl, Br и I.

Эти две группы (1 и 2) заместителей называют ориентантами I-го рода.

3. Дезактивирующие мета-ориентирующие группы. Эту группу составляют NO₂, NO, SO₃H, SO₂R, SOR, C(O)R, COOH, COOR, CN, NR₃₊ ,CCl₃ и др. Это ориентанты II-го рода.

Естественно, что существуют и группировки атомов промежуточного характера, обусловливающие смешанную ориентацию. К ним, например, относятся: CH₂NO, CH₂COCH₃, CH₂F, CHCl₂, CH₂NO₂, CH₂CH₂NO₂, CH₂CH₂NR₃⁺, CH₂PR₃⁺, CH₂SR₂⁺ и др.

Приведем некоторые типичные примеры влияния ориентантов I и II-го рода:

Наиболее часто ориентацию электрофильного замещения в бензольном кольце объясняют с точки зрения стабильности образующегося в качестве промежуточной частицы аренониевого иона. При этом предполагают, что переходное состояние медленной стадии по структуре близко или идентично аренониевому иону (-комплексу). Заместитель Х в молекуле С₆Н₅Х может стабилизировать или дестабилизировать этот карбокатион (динамические электронные эффекты заместителя Х влияют на энергетическую выгодность образования -комплекса).

В качестве первого примера рассмотрим влияние сильных активирующих заместителей для орто- и мета- или пара-замещения в анизоле. Для орто-замещения в анизоле две граничные формулы аренониевого иона представляют собой вторичный карбокатион, а третья - третичный, где положительный заряд дополнительно стабилизирован за счет участия неподеленной пары 2р-электронов атома кислорода СН₃О-группы с образованием оксониевой структуры:

Для пара-замещения в анизоле две граничные формулы также являются вторичными карбокатионами, а третья - третичным, стабилизированным соседней метоксильной группой:

Стабилизация циклогексадиенильного катиона за счет СН₃О-группы облегчает замещение в орто- и пара-положениях анизола по сравнению с бензолом и ориентирует входящую группу Е именно в эти два положения кольца. Для мета-замещения в анизоле подобная стабилизация невозможна, так как ни в одной из граничных формул положительный заряд не находится у атома углерода, несущего метоксигруппу.

Более того, для анизола мета-аренониевый ион дестабилизирован по сравнению с циклогексадиенильным катионом за счет (-I)-эффекта СН₃О-группы. Соответствующие энергетические кривые для орто-, пара- и мета-замещения в анизоле, а также кривая для бензола приведены на рис.3.

Рис.3 Селективность электрофильного замещения в анизоле

Аналогичная картина наблюдается и для замещения в феноле, анилине, моно- и диалкиланилинах и других аренах, содержащих (+М)-заместители.

Теперь рассмотрим реакции замещения в толуоле и других алкилбензолах. Для орто- и пара-замещения две граничные формулы аренониевого иона соответствуют вторичному карбокатиону, а третья - третичному, стабилизированному за счет гиперконьюгации с метильной группой. Поэтому переходное состояние для орто- и пара-замещения в толуоле обладает меньшей энергией по сравнению с переходным состоянием для мета-замещения в бензоле, где все три граничные структуры отвечают вторичным карбокатионам.

Каждая из этих граничных структур стабилизирована с помощью (+I)-эффекта СН₃-группы, но эта стабилизация невелика. Поэтому мета-положение в толуоле более активно в реакциях замещения по сравнению с бензолом, но менее активно, чем его орто- и пара-положения. Соответствующие энергетические кривые для реакций замещения в орто- и мета-положения толуола по сравнению с бензолом приведены на рис.4.

Рис.4 Селективность электрофильного замещения в толуоле

Для замещения в галогенбензолах положение энергетических кривых отличается от аналогичных кривых для замещения в анизоле, тогда как граничные формулы для аренониевых ионов галогенбензолов и анизола аналогичны. При замещении в мета-положении карбокатионы, соответствующие двум последним граничным формулам, сильно дестабилизированы за счет электростатического взаимодействия карбокатионного центра с положительным концом диполя связи углерод-галоген.

Поэтому мета-замещение в галогенбензолах сильно дезактивировано по сравнению с бензолом. Граничные структуры для замещения в орто- и пара-положения также дестабилизированы по сравнению с бензолом электростатическим взаимодействием диполя углерод-галоген с карбокатионным центром. Однако в одной из граничных структур для замещения в орто- и пара-положениях реализуется структура -галогензамещенного карбокатиона, для которого возможна стабилизация с положительным зарядом на атоме галогена.

Галогенониевые ионы менее стабильны, чем оксониевые или иминиевые ионы и вклад этой структуры не компенсирует дестабилизирующий эффект электростатического отталкивания диполя С + -Х - с карбокатионным центром. Поэтому при общей дезактивации арена имеет место ярко выраженный орто-пара-ориентирующий эффект атома галогена (рис.5).

Рис.5 Селективность электрофильного замещения в хлорбензоле

Влияние мета-ориентирующих заместителей проиллюстрируем на примере нитробензола. Ниже приведены граничные формулы аренониевого иона для орто-, пара- и мета-замещения в нитробензоле.

Во всех граничных формулах происходит сильное электростатическое отталкивание между карбокатионным центром и положительным концом диполя связи С + -NO_{2 -} . Поэтому все положения в нитробензоле дезактивированы по сравнению с бензолом. Наиболее сильная дезактивация должна наблюдаться для орто- и пара-замещения, поскольку здесь в одной из граничкных формул положительно заряжены соседние атомы углерода и азота. При мета-замещении два положительных заряда всегда разделены одним или большим числом атомов углерода. Это означает, что мета-замещение в нитробензоле дезактивировано в меньшей степени по сравнению с орто- и пара-замещением. Следовательно, при общей дезактивации преобладает мета-ориентация (рис.6). Подобное влияние оказывают и другие (-М)-заместители (СНО, СООН и т.п.).

Рис.6 Селективность электрофильного замещения в нитробензоле

Количественная оценка ориентирующего влияния заместителей основывается на вычислении величин так называемых факторов парциальных скоростей. Этот термин был введен К.Ингольдом в 1930-х годах. Фактор парциальной скорости - это отношение скорости реакции замещения в орто-, мета- или пара-положение молекулы С₆Н₅Х к скорости замещения бензола. Например, в уксусном ангидриде при 30^оС толуол нитруется в 27 раз быстрее бензола и образуется 58.1% орто-нитротолуола; следовательно, фактор парциальной скорости для орто-замещения в толуоле (f_o) равен 47.

В той же реакции образуется 38.2% пара-нитротолуола и 3.7% мета-нитротолуола; отсюда:

Для всех положений в толуоле факторы парциальных скоростей больше единицы, как и было предсказано на основании качественных рассуждений в предыдущем разделе (рис.4).

Ниже приведены факторы парциальных скоростей f_o,f_m,f_п для нитрования некоторых монозамещенных бензолов.

Эти данные находятся в хорошем соответствии с качественными представлениями об ориентации, согласно которым все положения в галогенбензолах дезактивированы по сравнению с бензолом, но наиболее сильно дезактивировано мета-положение. Хлорметильная группа представляет интерес в том отношении, что активирующее влияние СН₃-группы погашено дезактивирующим влиянием хлора. Конечным результатом является орто-пара-ориентация при слабой общей дезактивации. Резкое понижение величины f_о для трет-бутилбензола по сравнению с толуолом, несомненно, обусловлено пространственными препятствиями, создаваемыми трет-бутильной группой для орто-замещения.

Таким образом, фактор f_о зависит не только от электронных эффектов заместителя Х в С₆Н₅Х, которые влияют на все три положения в кольце ( орто-, мета- и пара-положения), но и от стерических эффектов (размер заместителя Х и атакующего электрофила). Сравнение факторов парциальных скоростей для реакций электрофильного замешения в толуоле показывает, что они различны в зависимости от природы атакующего электрофила (табл.3). Менее активные электрофилы реагируют более избирательно и их селективность выше.

Для количественного описания селективности электрофилов предложен еще один параметр - фактор селективности (S_f ), представляющий собой логарифм отношения f_п/f_м для замещения в толуоле.

Этот фактор используется в тех случаях, когда можно надежно определить величину f_м для толуола. Высокие значения (S_f), так же как и высокие значения f_п, характерны для электрофильных агентов, проявляющих высокую селективность. Низкие значения (S_f) и f_п типичны для очень реакционноспособных электрофильных агентов. В табл.3 приведены относительные скорости, факторы парциальных скоростей и факторы селективности для важнейших реакций электрофильного замещения в толуоле.

Активность электрофильного агента повышается от молекулярного брома в уксусной кислоте к комплексу трет-бутилбромида с трехбромистым галлием в реакции алкилирования по Фриделю-Крафтсу. Селективность наиболее высока для электрофильных агентов, представленных в верхней части таблицы. К ним относятся молекулярный бром, хлор, ацилирующие агенты. Протонирование, нитрование, меркурирование, как правило, не отличаются высокой селективностью, а алкилирование по Фриделю-Крафтсу вообще мало селективно. При алкилировании толуола комплексом алкилгалогенида с бромистым галлием образуется 21-32% мета-изомера, тогда как при бромировании и хлорировании в уксусной кислоте доля мета-изомера не превышает 0,3%.

Таблица 3

Данные, приведенные в таблице 3, удобно представить в виде графика зависимости величины lg f_n от s_f (рис.7). Как видно, наблюдается превосходная линейная корреляция этих величин для очень многих реакций электрофильного ароматического замещения в толуоле, т.е. все эти реакции являются родственными и протекают по сходному механизму. Необходимо отметить, что прямая на этом рисунке проходит через начало координат. Эта точка соответствует статистическому распределению орто-, мета- и пара-изомеров, которое не достигается ни для одного из известных в настоящее время активных электрофильных реагентов.

Во многих случаях, особенно для реакционноспособных субстрата, содержащих сильные электронодонорные группы R₂N, RO, HO, H₂N и т.д. трудно получить надежные значения величин f_п и f_м, так как f_п велико, а f_м мало. С такой же проблемой приходится сталкиваться и для реакций замещения под действием слабых электрофильных агентов, где точное определение величины f_м особенно затруднительно. Уже при бромировании и хлорировании толуола в уксусной кислоте доля мета-бром(хлор)толуола не превышает 0,5%. При бромировании анизола, моно- и диалкиланилинов и других реакционноспособных субстратов количество мета-изомера невозможно определить даже с помощью очень чувствительных ГЖХ. Оригинальным методом решения этой важной проблемы ориентации является изучение простейшей реакции изотопного обмена водорода в кислой среде для селективно дейтерированных или тритированных модельных соединениях.Это исключительно чувствительный метод, который позволяет оценить факторы парциальных скоростей, имеющие величину порядка 10³-10⁴. В качестве примера приведены относительные скорости для реакции протодедейтерирования (замещения дейтерия на протий) изотопно замещенных анизолов в реакции в водной HClO₄:

При наличии двух групп в бензольном кольце возможны случаи согласованной или несогласованной ориентации. Согласованная ориентация наблюдается при наличии двух ориентантов I-го рода или двух ориентантов II-го рода в мета-положении друг к другу. Согласованная ориентация также наблюдается при наличии в пара- или орто-положении одного ориентанта I-го рода и одного ориентанта II-го рода. Среди огромного числа примеров согласованной ориентации двух и более заместителей приведем только некоторые наиболее наглядные примеры:

Для приведенных ниже дизамещенных производных бензола цифрами обозначены выходы орто-, мета- и пара-изомеров в реакции нитрования при согласованной ориентации двух групп.

Если два имеющихся заместителя обладают различным ориентирующим влиянием, их целесообразно разделить на три класса:

1. Сильные активирующие орто-пара-ориентанты (NR₂,NHR,NH₂,OH,OR).
2. Алкильные группы и галогены.
3. Дезактивирующие мета-ориентанты.

Если два заместителя принадлежат к разным классам, всегда преобладает ориентирующий эффект активирующего заместителя (орто-пара-ориентанта) по сравнению с мета-ориентантом, например, в нитровании:

Наконец, если при несогласованной ориентации оба заместителя принадлежат к одному классу, следует ожидать образования смеси изомерных продуктов.

Последний пример интересен в том отношении, что он демонстрирует более высокую активирующую способность NHCOOCH₃-группы по сравнению с алкоксильной группой. Эти правила необходимо соблюдать при выборе пути синтеза полизамещенных производных бензола.

Второй подход к объяснению ориентации при электрофильном ароматическом замещении основан на предположении о том, что реакционная способность частично заложена уже в электронной структуре исходных реагентов. Такой подход привлекает тем, что исходные реагенты изучать гораздо легче, чем свойства нестабильных интермедиатов, каковыми являются аренониевые ионы.

Ориентацию замещения в С₆Н₅Х обычно объясняют действием мезомерного и индуктивного эффектов заместителя Х или их сочетанием.

В замещенных бензолах электронная плотность распределена в цикле неравномерно. Нарушение симметричности электронного облака бензольного кольца при введении в него заместителя может происходить двумя разными путями (статические электронные эффекты в нереагирующей молекуле). Если заместителями являются аминогруппа, метоксил, гидроксил, метильная и тому подобные группы, которые на основании опытных данных относятся к ориентантам I-го рода, то электронная плотность в бензольном ядре в целом, возрастает и в особенности в орто- и пара-положениях по механизму р,-сопряжения в двух первых случаях и , -сопряжения (гиперконьюгация) в случае толуола:

Если с бензольным кольцом связаны заместители II-го рода (NO₂ и COOH и т.п.) наблюдается уменьшение электронной плотности в бензольном кольце в целом, и в особенности в орто- и пара-положениях за счет (-М)- и (-I)-эффектов, действующих согласованно.

В приведенных примерах, а также при Х=COR, CN, SO₃H, CHO, SO₂R, COOR. Решающую роль играет (-М)-эффект.

Механизм сопряжения, становится невозможным в случае катиона триметилфениламмония, бензотрифторида, бензотрихлорида и т.п.

В этих соединениях заместители оказывают влияние на бензольное кольцо только путем (-I)-эффекта. Этот эффект наводит значительные положительные заряды в орто-положениях , менее значительные - в мета-положениях, и по-видимому, не должен сказываться в пара-положении. Из экспериментальных данных следует, что эти группы являются типичными мета-ориентантами, т.е. решающую роль играют не статические, а динамические факторы.

Таким образом, активирующие заместители I-го рода, которые стабилизируют аренониевый ион, увеличивают электронную плотность в орто- и пара-положениях исходных аренов (например, в анилине, феноле, алкилбензолах и т.п.) и поэтому являются орто-пара-ориентантами и ускоряют замещение по сравнению с бензолом.

Ориентанты II-го рода уменьшают плотность во всех положениях бензольного кольца, и особенно сильно в орто- и пара-положениях. Поэтому они являются мета-ориентирующими и уменьшают скорость электрофильного замещения.